七百六十四.華盛頓“病毒”
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由於大量的生物學證據，近年來進行了一系列評估ICI和抗血管生成藥物聯合治療的臨床試驗。2020年前三季度，啟動了多達154項測試PD1PD-L1抑製劑和VEGF軸抑製劑聯合應用的新試驗。
1.肝細胞癌（）的臨床進展
樂伐替尼是一種VEGFR相關TKI，是FDA批准的晚期患者的一線治療選擇。最近，一項Ib期試驗在不可切除的()的一線環境中測試了樂伐替尼聯合派姆單抗。研究表明，樂伐替尼聯合派姆單抗具有陽性抗腫瘤活性，安全性和耐受性可接受，中位無進展生存期(mPFS)為8.6個月，中位總生存期(mOS)為22.0個月。樂伐替尼聯合派姆單抗於2019年獲得突破性治療指定。正在進行的III期臨床試驗(NCT03006926)進一步測試了樂伐替尼加派姆單抗與樂伐替尼單葯療法作為一線治療的使用情況。
2020年，IMbrave150研究的研究人員報告說，在未經治療的患者中，atezolizumab加貝伐珠單抗顯着優於標準護理索拉非尼單葯治療。在初步分析時（2019年8月29日），研究結果顯示，atezolizumab聯合貝伐珠單抗顯着改善了總生存期（OS）（風險比[HR]=0.58；P=0.0006）和mPFS（6.8個月與4.3個月；HR=0.59；P&&0.001）並且與標準護理相比，客觀緩解率翻了一番以上（ORR；27%vs12%，P&&0.0001）。值得注意的是，atezolizumab加貝伐單抗組合的安全性被證明是非常耐受的。nn在atezolizumab聯合貝伐單抗出現之前，自2007年以來，TKI索拉非尼一直是晚期無可爭議的金標準一線治療選擇。目前，atezolizumab加貝伐單抗已獲得衛生當局的批准，作為晚期的一線治療選擇。在最近更新的指南中，美國臨床腫瘤學會()建議將阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗作為大多數新診斷晚期患者的優先治療選擇。
2.非小細胞肺癌的臨床進展
隨着生物標誌物導向療法的發展，非小細胞肺癌不再是一種癌症。雖然多達70%的新診斷患者符合含ICI方案，但有基因組改變的患者，如表皮生長因子受體(EGFR)突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排，由於既往研究的免疫效果不理想，被許多評估含ICI方案的臨床試驗排除。相比之下，Impower150臨床試驗納入了這些患者。
Impower150試驗共納入了1，
202例未接受化療的晚期NSCLC患者。EGFR或ALK改變的患者如果之前沒有接受過化療，也可以參加。他們被隨機分配到以下一個組，接受ABCP(atezolizumab、貝伐珠單抗、卡鉑和紫杉醇)、ACP(不含貝伐珠單抗)或BCP(不含atezolizumab)治療。在野生型(定義為沒有EGFR或ALK變化)群體中，ABCP方案顯著延長了mPFS(8.3個月vs.6.8個月;HR=0.62;P&&0.001)和mOS(19.2vs14.7個月;HR=0.78;P=0.02)，導致FDA批准ABCP四聯療法用於這類患者的治療。隨後的亞組分析表明，與BCP相比，ABCP增加了無進展生存期(PFS)，無論PD-L1狀態、基線肝轉移是否存在、EGFR或ALK基因改變狀態如何。本研究首次為TKI治療失敗后EGFR突變患者提供了一種有前途的治療方案。
3.腎細胞癌（）的臨床進展
除ICI外，抗血管生成藥物也常用於治療晚期。在過去的幾年裏，這兩種治療方式的組合已被廣泛測試以確定任何潛在的協同效應。是一項III期臨床試驗，將atezolizumab加貝伐珠單抗與舒尼替尼作為晚期的一線治療選擇進行比較。值得注意的是，肉瘤樣和透明細胞組織學都包括在內。主要PFS分析顯示，與接受舒尼替尼單葯治療的患者相比，接受阿特珠單抗加貝伐珠單抗治療的PD-L1+患者具有更高的mPFS。有趣的是，PFS數據證明了atezolizumab加貝伐單抗在所有亞組中的益處，無論PD-L1狀態如何。然而，atezolizumab加貝伐單抗的組合未能獲得FDA的批准，因為它沒有改善mOS。
KEYNOTE-426是一項III期臨床試驗，比較帕博利珠單抗加阿西替尼（一種VEGFR相關TKI）與標準治療舒尼替尼治療新診斷的晚期透明細胞患者。與舒尼替尼相比，帕博利珠單抗聯合阿西替尼在意向治療患者中顯着延長了mPFS。該研究證實了在任何風險類別和不同PD-L1狀態下將帕博利珠單抗與阿西替尼聯合使用的益處。帕博利珠單抗聯合阿西替尼已獲得FDA批准用於先前未經治療的晚期。
JAVELINRenal101是一項III期臨床試驗，在晚期的一線設置中比較了avelumab（一種抗PD-L1單克隆抗體）加阿西替尼與舒尼替尼。截至第二次分析（2019年1月28日），聯合治療組不僅在PD-L1+亞組（HR=0.62；P&&0.0001）而且在所有患者（HR=0.69；P&&0.0001）中均顯示出更長的mPFS.儘管無法獲得OS結果，但avelumab加axitinib的組合已獲得FDA批准作為轉移性的一線治療選擇。
儘管這三項III期研究在患者入組、PD-L1表達水平的定義和終點方面有所不同，但都表明ICI和血管靶向藥物的組合改善了PFS，無論PD-L1狀態或預后亞組如何，沒有顯着性毒性增加。其他III期臨床試驗，CheckMate9ER試驗和試驗CLEAR，新出現的數據可進一步展示的ICI和抗血管生成劑的結合的益處。
1.選擇合適的抗血管生成劑
一個關鍵的問題是確定一種合適的抗血管生成劑與ICI組合。已經使用針對VEGFVEGFR的抗體或多靶點TKI對這種組合方式進行了研究。然而，這兩種策略在提高抗腫瘤免疫力方面的相應益處仍不清楚。
小分子TKI抑制多種受體酪氨酸激酶信號通路，並且不僅僅針對促血管生成VEGFVEGFR軸，而抗體是針對VEGF或其受體設計的。因此，多靶點TKI可能比抗體具有更多的抗腫瘤能力，因為它們具有更廣泛的生物活性。例如，舒尼替尼是一種定義明確的抗血管生成TKI，但也有報道稱其在體內誘導小鼠來源的腫瘤細胞的生長停滯和程序性細胞死亡。同樣，舒尼替尼在小鼠模型中減少MDSC積累的能力據推測是由抑制MDSC中的肥大幹細胞生長因子受體c-Kit而不是抑制VEGF引起的。其他相互矛盾的研究表明，舒尼替尼導致Treg細胞浸潤增加，PD-L1表達上調，並且與患者令人失望的結果有關。
值得注意的是，許多臨床前和臨床研究都使用了小分子TKI，如舒尼替尼或索拉非尼。考慮到存在其他免疫促進機制的可能性，在描繪非VEGF激酶對TME免疫調節的貢獻之前，應謹慎對待此類研究的結論。使用基因操作方法或抑制性抗體的替代實驗對於確定非VEGF激酶的貢獻是有益的，如果不是必不可少的。
2.生物標誌物開發以更好地選擇患者
在ICI和抗血管生成藥物相結合的時代，生物標誌物的開發具有挑戰性。正在尋找經過驗證和敏感的生物標誌物，以更好地識別符合ICI和抗血管生成藥物聯合治療條件的患者。已經報道了許多生物標誌物，但沒有一個被正式接受用於常規臨床使用。試驗是一項在中測試atezolizumab加貝伐單抗的II期試驗，包括探索性生物標誌物分析以研究三個生物軸：血管生成、T效應子IFNγ反應和骨髓免疫抑制。腫瘤突變和新抗原負荷與PFS無關，而血管生成、預先存在的免疫反應和髓系炎症基因表達特徵與PFS強烈且差異化相關，不僅在治療組內而且在治療組之間也是如此。具體而言，atezolizumab與貝伐珠單抗的組合改善了具有預先存在的免疫力和骨髓炎性基因表達特徵的患者的PFS，而舒尼替尼在高度血管生成的腫瘤中比聯合治療更有效。
最近，朱等人報告了一項隨機Ib期臨床試驗的數據，該試驗在中評估了atezolizumab加貝伐珠單抗與單獨使用atezolizumab的比較。與研究類似，這項基因組相關研究評估了根據基因特徵劃分的免疫生物標誌物亞組。在評估atezolizumab加貝伐單抗的組中，腫瘤突變負荷(TMB)與對atezolizumab加貝伐單抗或PFS的反應之間沒有關聯。相比之下，基線腫瘤基因表達分析表明，預先存在的免疫與更多的反應和更長的PFS相關。在比較atezolizumab加貝伐珠單抗與atezolizumab的隨機組中，聯合治療與單葯治療的PFS益處在以下候選生物標誌物高表達的患者中非常明顯：VEGFR2、Treg、和骨髓炎症特徵。對12個連續活檢對的分析進一步證實了VEGFR2和Treg特徵的降低水平。
雖然上述兩項研究的結果需要驗證，但它們強烈表明，髓系介導的免疫抑制是導致ICI耐葯的主要因素，並且可以通過向ICI中添加抗血管生成藥物來克服這種耐葯。儘管缺乏相關的臨床試驗，但很明顯，無論腫瘤類型或聯合方案如何，確定普遍準確的生物標誌物可能很困難。為了選擇依賴於血管生成信號的腫瘤，TME成分的分子分析似乎是一個有前途的策略。
3.調整治療的劑量和順序
抗血管生成劑和ICI都會導致複雜的生物反應。需要醫療干預的高血壓是貝伐單抗的典型副作用，在11%的貝伐單抗治療患者中可以觀察到這種情況，還可以觀察到一些不尋常的副作用，如蛋白尿和出血。小分子TKI可能更具毒性，因為它們會抑制多種信號通路。TKI的典型副作用包括高血壓、腹瀉和心臟缺血。聯合方案的開發可能會進一步增加複雜性並增加毒性風險。因此，確定藥物的最佳劑量和治療順序對於優化臨床中抗血管生成藥物與ICI聯合治療的有效性、毒性和耐受性至關重要。
從歷史上看，抗血管生成劑一直以最大耐受劑量開處方，直到癌症進展。然而，傳統的高劑量和或長期抗血管生成治療現在已經被證實會導致TME中過度的血管修剪和免疫抑制增加。一項回顧性研究得出結論，用於進行性複發性膠質母細胞瘤的低劑量貝伐單抗（&&3.6mgkg周）遠低於FDA批准的劑量（每兩周10mgkg），與更高的劑量相比可帶來更顯着的生存獲益。這與一篇在臨床前研究中系統回顧抗血管生成TKI的免疫調節功能的文章一致，該文章表明高劑量TKI抑制抗腫瘤免疫反應，而低劑量TKI具有免疫促進作用。
值得注意的是，在，NSCLC，和所有最近的III期臨床試驗根據標準FDA批准的劑量。抗血管生成藥物的最佳劑量及其與ICI聯合使用的重要性需要在前瞻性研究和使用低劑量抗血管生成藥物的良好對照臨床試驗中進一步研究。
最近定義的免疫刺激誘導的腫瘤血管系統正常化的動力學在很大程度上是未知的。描繪可能的機制以找到抗血管生成劑和ICI的最佳給葯順序，對於延長正常化窗口和最大化臨床益處是必要的。由ICI引起的免疫相關不良反應通常可以在停止治療或減少藥物劑量后消退。因為抗血管生成治療可以誘導腫瘤血管正常化，這可以增強ICI和免疫細胞向實體瘤的遞送，所以將抗血管生成藥物與ICI相結合的療法可能不需要傳統劑量的ICI來提供免疫刺激；這隨後可能會降低產生不利影響的風險。
多項臨床試驗的令人鼓舞的結果表明，與、NSCLC和的標準護理相比，將抗血管生成治療與ICI相結合可顯着延長生存期。未來臨床研究的結果是否會提倡在其他腫瘤中使用抗血管生成藥物和ICI的組合還有待觀察。這種成功可能只是針對TME特定組件的ICI和代理的可能組合的一小部分。
未來，包括新輔助方法或配對連續活檢在內的轉化研究將有助於描述反應的潛在機制並開發用於將抗血管生成治療與ICI相結合的預測性生物標誌物。從這些研究中學到的知識將為下一代組合策略的開發提供理論依據，其中將調節免疫抑制性TME特定方面的藥物添加到ICI主幹中以提高抗腫瘤免疫。應謹慎設計抗血管生成藥物和ICI的組合，以盡量減少或降低可能導致治療終止的不可耐受不良反應的風險。在這方面，基於抗體的藥物可能優於多靶點TKI，它通常會抑制多個信號通路並且毒性很大
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