不做人的小剪刀（相關技術背景科普，大白話版）

眾所周知，DNA是一種遺傳物質。它由四種較為簡單的脫氧核糖核苷酸分子組成，每個分子上都攜帶着名為鹼基的標籤，所以我們就乾脆用這四種標籤來指代這四種分子，分別為腺嘌呤A、鳥嘌呤G、胞嘧啶C、胸腺嘧啶T。

這四種核苷酸分子首尾相連形成了超長鏈條，就像一個個金屬圈嵌套形成的長鐵鏈，使得DNA分子呈現出細長的纖維形態。

DNA根據鹼基互補原則，由兩條單鏈螺旋纏繞組成。由於鹼基之間的氫鍵具有固定的數目和DNA兩條鏈之間的距離保持不變，使得鹼基配對必須遵循一定的規律:A一定與T配對，G一定與C配對。這就是鹼基互補原則。

這些緊密排列的鹼基，用極其晦澀難懂的語言記錄著生命的藍圖。在每一次生命的繁衍過程中，兩條DNA長鏈都會解離螺旋構型各自為營，遺傳信息就是這樣代代相傳、永不湮滅的。

這些由氫、氧、碳、氮、磷等最簡單的元素組成的平淡無奇的化學物質，在億萬年間，始終流淌的地球生命河道里。它們就像世代珍藏的族譜，將先輩們的特徵和記憶代代流傳，成就了子子孫孫與生俱來的驕傲和榮光。

早在百年前，孟德爾、埃弗里、赫爾希-蔡斯等偉大的科學家們，就已經證明了DNA是遺傳物質，是生命繁衍生息的關鍵。但人類作為一種高級生命，對DNA的探索，並不會止步於此。

70年前，弗朗西斯·克里克提出了遺傳物質決定生物性狀的過程——中心法則。

“中心法則”的核心內容是：DNA通過轉錄和翻譯兩個步驟來指導蛋白質的生產，進而決定了我們長得多高、單眼皮還是雙眼皮、擅長音樂還是運動。

其中，轉錄指依據DNA雙鏈中的一條鏈，依據鹼基互補配對原則，生產出信使RNA。而翻譯指將信使RNA中的鹼基排列解碼，每三個鹼基對應一個氨基酸。多個氨基酸脫水縮合形成肽鏈，肽鏈又摺疊成為蛋白質。

於是，形形色色的DNA便決定了形形色色的物種和形形色色的人。作為世界上最複雜的生命，人類繁衍進化了幾十億年。

而這些由10的23次個原子組成、以納米為空間尺度、以微米為空間尺度在三維時空中運動和發展的物體的全部秘密，都線性地儲藏在區區30億個鹼基對組成DNA中。

可以說，DNA是世界上信息密度最高的物質。在不到1微克的重量中，濃縮了一個生命的過去、現在和將來。

對於渴望理解生命奧義的的我們而言，DNA就像建築師的藍圖，提供了解析和探索生命的指南。

在過去的幾十年間，遺傳學手段幫助我們理解了許多人類基因的功能。當我們發現某個疾病患者體內存在某個基因的功能缺失，便自然而然地將這個基因與他的疾病聯繫在一起。比如白化病、血友病，甚至更為複雜的某些癌症和代謝疾病，都可以用如此簡單的手段加以研究。

緊接着，我們馬上也可以想像，如果有一天我們能夠改造基因，就能消滅某些頑疾，甚至是增強某些機能。

於是我們真的這麼做了。

在過去的50年間，多種基因編輯相繼誕生，讓我們真正成為了生命的設計師，能夠修改生命的藍圖，從而治癒某些疾病。

首先，要從CRISPR技術說起，因為這一個，最為有趣，也最為傳奇。

早年間，一些科學家在研究大腸桿菌的時候，偶然間發現它的基因組DNA上有一些看起來怪裏怪氣的重複結構：有一段29鹼基的序列反覆出現了5次，兩兩之間都被32個鹼基形成的看起來雜亂無章的序列隔開了。

大家都知道，DNA作為遺傳物質，它的功能就是通過“中心法則”生產蛋白質。要麼直接生產，要麼輔助生產，而這種串聯起來的重複結構看上去兩者都挨不上邊。

幾年後，科學家弗朗西斯科莫西卡在另一種細菌——地中海嗜鹽菌里又一次發現了這種古怪的重複序列。大腸桿菌和地中海嗜鹽菌，從生活環境到進化歷史都毫無相似之處可言，這讓他十分疑惑。

於是他在海量的微生物中繼續尋找，竟然在20種不同微生物中都發現了類似的重複DNA結構，把它們命名為CRISPR。

顯然，CRISPR不可能是偶然現象，它一定是有着非常重要乃至性命攸關的生物功能。因為自然選擇不允許這麼多毫不相干的物種，同時保留一段相同的廢物DNA。

經過漫長的研究，他終於發現，這些DNA序列不止存在於細菌中，而是和許多病毒的基因組序列高度一致。是細菌在基因組裏收藏了這些病毒不同角度的快照。

這些攜帶着某種病毒信息的CRISPR序列具有病毒疫苗的功能，可以讓細菌免於被這種病毒入侵。如果把這種CRISPR轉移到另一種細菌中，也同樣能讓新的細菌具有免疫力。

和人類的免疫功能類似。細菌會把細胞內存在的所有DNA都一一抓來和CRISPR序列仔細比對，一旦發現兩者完全一致，就意味着病毒在細胞內出現了，於是立刻啟動防禦機制。

CRISPR就是細菌的記賬本，每一次遭到病毒入侵，就會把這個病毒的特徵記到本本上，用於秋後算賬。當那個不知好歹的東西再一次現身時，便以最快地速度，重拳出擊。

具體來說，CRISPR序列會被首先轉錄成RNA分子，稱為嚮導RNA。這個嚮導RNA會和細胞內的某種名為Cas的蛋白質結合，形成一種核糖核蛋白複合物，簡稱為RNP。RNP會像哨兵一樣在細胞里勤勤懇懇地終日巡邏。

而這位哨兵尋找的對象，就是任何一段能夠和嚮導完美配對的DNA分子。一旦兩者相遇，哨兵就會啟動cas蛋白的切割功能，將這段DNA切成一個個小的片段，成功地把敵人給碎屍萬段了。

這時，可能有人要問了，細菌里的CRISPR和人類的基因編輯有什麼關係呢？

那些可憐的遺傳病患者，他們的DNA與正常DNA通常只有幾個或幾十個鹼基不一樣，要想修正他們的基因組，就要精確地定位到不一樣的地方。否則，只放一些小剪刀進去對着DNA長鏈亂剪亂切，這人肯定就活不了了。

所以，如何生產一個GPS，讓剪刀找到正確的目標再剪，是一個重要的技術難題。

而細菌CRISPR系統里的嚮導RNA就是這個難題的答案。

如果我們能夠在體外合成特定的嚮導RNA，並讓它能夠特異性識別某些DNA片段，問題不久迎刃而解了嗎？

於是，CRISPR技術便應運誕生了。經過一眾科學家十餘年的努力，我們可以任意地合成嚮導RNA和Cas蛋白，由它們倆組成的人工RNP可以通過多種方式被導入細胞，被嚮導RNA帶到正確的地方，再下剪子。

但是，可能有人要問了，如果這把帶GPS的剪子如此好用，我們現在又為什麼依然要受到那些基因缺陷疾病的困擾？為什麼沒有人造生物？為什麼沒有實現基因飛升？

這時因為，這些可愛的小剪子，有着一些致命的缺陷。

首先，由於各方面的限制，嚮導RNA不能太長，通常也就是20來個鹼基對的長度。要知道，人類DNA上可是有30億鹼基對，區區長度為20的鹼基片段，可能在DNA長鏈中隨處可見。

所以這些可愛的小剪刀在發揮作用時，也可能也同時剪到其它奇奇怪怪的地方，造成各種亂七八糟的突變，導致細胞死亡。

其次，小剪刀在發揮作用時，需要目標基因的上游存在一個特定的短的鹼基序列，我們稱之為PAM序列。如果實際操作中，目標基因上游到處都沒有PAM序列，那麼即使小剪刀找到了正確位置，也無法咔嚓一刀剪下去。

最後，小剪刀也是有脾氣的。有時，它的GPS沒有找到完全匹配的DNA片段，但小剪刀就是想剪。於是它便會隨便找一段類似的DNA片段，咔嚓一下剪下去。然後轉身就走，深藏功與名。

以上三種情況，在專業術語裏，叫做“脫靶”。

小剪刀很好用，但奈何小剪刀經常不做人。因此，這項技術的實際效果，目前來說並不理想。