第78章 癌症疫苗
我是《丁香園》的忠實讀者，由於自己是退休前是醫務工作者，專業訂閱《丁香園》是我多年必看的公眾號和醫療信息。更是因為愛人的生病，我時刻都關注着丁香園以及其他權威性的臨床刊物，十分關注着攻克癌症的科學進展。
丁香園在2022-11-1313:58發表了一片新文章《癌症也要有疫苗了？5年隨訪複發率為0％》。我喜出望外讀了好幾篇。光看標題就十分興奮，隨後仔細閱讀心裏祈禱，癌症疫苗，快快上市；癌症疫苗的能否得到廣泛運用？是不是能夠救救所有癌症患者？
那天，丁香園發佈了新的文章，今天在這裏摘錄，以便自己隨時查閱癌症疫苗的科學進展。全文如下：
近期，主研mRNA技術的公司在採訪中稱，基於mRNA技術的癌症疫苗可用於治療癌症，相關藥物或將於2030年問世[1]。一時間，令癌症疫苗成為熱議話題，甚至衝上微博熱搜。
但事實上，癌症疫苗早在五年前就已小獲成功——2017年7月，美國和德國的兩個團隊在同期Nature上分別刊載了關於黑色素瘤疫苗的臨床研究。儘管雙方的試驗設計各有不同，但結果卻同樣令人欣喜。
兩篇研究結果均顯示：在接受癌症疫苗治療后，有半數以上的患者腫瘤完全消失；即使有少數患者後期複發，在聯合其他免疫治療后，腫瘤也達到完全消失。甚至在治療隨訪4年後，患者體內對癌細胞仍然保持着較強的免疫應答。[2-3]
靠疫苗徹底治癒癌症的日子，就要到來了嗎？
——癌症疫苗，不是預防，而是治療——
這裏的癌症疫苗，區別於傳統認知中用於疾病預防的疫苗，實際是一種治療方法，隸屬於腫瘤免疫治療中的一種。根據技術平台的不同，也分為細胞疫苗、核酸疫苗、蛋白多肽疫苗等。
近幾年來，腫瘤免疫治療的好消息不斷，在黑色素瘤、非小細胞肺癌、前列腺癌等癌症的治療中展現了出色的治療效果，也在2013年被Science評為年度最重要的科學突破。[4]
「抗原是癌症疫苗的關鍵要素之一。理論上，任何實體瘤中，只要有理想的抗原，就可以通過癌症疫苗進行治療。」從事腫瘤免疫學研究的魏濱（化名）介紹，「尤其是對於預防腫瘤複發及改善長期預後方面，癌症疫苗有着獨特的優勢。」
2020年，聖安東尼奧乳腺癌會議上公佈了GP2癌症疫苗的Ⅱ期臨床數據：所有手術後接受GP2疫苗治療的HER2/neu3陽性乳腺癌患者，5年隨訪複發率為0％。[5]
「癌症疫苗屬於主動免疫，有效性長，可以顯著延長患者的生存時間。目前大部分研究也都是把生存期作為主要評價指標。」魏濱說，「但由於需要一定時間去誘導免疫應答、激活機體自身免疫反應，在短期療效上可能略微遜色於其他免疫療法。」
基於這個特點，癌症疫苗也經常被用於和其他免疫治療的聯合療法中。
例如2020年，知名製藥公司Moderna公佈的一項關於癌症疫苗（mRNA-4157）聯合PD-1（Keytruda）治療的臨床數據：在10例頭頸部鱗狀細胞癌患者中，總緩解率（ORR）為50％，中位無進展生存期（mPFS）為9.8個月；而在Keytruda的單葯治療中，
ORR為14.6%，mPFS僅有2.0個月。[6]
在腫瘤治療中，免疫原性高的腫瘤往往被稱為熱腫瘤，針對這類腫瘤，免疫治療的效果更好。相應的，缺乏免疫原性的冷腫瘤，往往就是免疫治療中的難題。而通過癌症疫苗，可以激發自身免疫，將冷腫瘤激發為熱腫瘤，取得更好的效果。
前賓夕法尼亞大學醫學研究院副教授張洪濤補充道，目前CAR-T主要用於血液系統腫瘤治療，而PD-1/PD-L1則只是對熱腫瘤的治療效果較好。「有了癌症疫苗的參與，就可以填補在在冷腫瘤免疫治療上的缺口。」
——3～6個月，才能找到合適的抗原——
儘管效果喜人，但癌症疫苗的研發卻困難重重。這主要來自於兩方面，一方面在於抗原的選擇，另一方面則是所有免疫治療中都難以避免的免疫抑制。
癌症疫苗是利用腫瘤抗原，通過主動免疫激發機體自身的免疫保護機制，從而達到治療腫瘤或預防腫瘤發生的作用。主要的研究焦點在於找到合適的腫瘤抗原，通常分為兩類：一是腫瘤相關抗原（TAA），在腫瘤與健康組織均有表達；二是腫瘤特異性抗原（TSA），僅在腫瘤中表達，具有高度免疫原性。
早期許多研究都集中在TAA，例如HER2、CEA、GPC3、MUC1等靶點。「普遍存在的免疫耐受是早期癌症疫苗研究效果不好的主要原因。此外，由於TAA也在正常細胞中有一定的表達，激活的免疫系統也可能會誤傷正常細胞。」張洪濤介紹道。
直到癌新抗原（Neoantigen）的發現，才打破這一困局。癌新抗原，顧名思義，是癌細胞發生突變之後產生的新抗原，屬於TSA的一種。由於癌新抗原只在腫瘤細胞中表達，不僅具有高度的免疫原性，還能避免正常細胞受到損傷。
但像黑色素瘤這樣熱衷於突變的「熱腫瘤」，成百上千的新抗原中只有一小部分能激發特異性免疫反應。如何預測並選擇合適的抗原？把整個抗原挑選過程形容成「中彩票」也不為過。
「製備以新抗原為基礎的癌症疫苗一般需要這麼幾個步驟：獲取腫瘤組織、測序分析、預測並選擇合適的新抗原作為靶點、製備疫苗、最後再進行注射。」
「近幾年來，隨着測序技術的發展，這方面已經不是難題。主要還是在於尋找抗原。」魏濱介紹道，目前的方法主要是依據計算機或者AI測算，但不同的公司有不同的算法和經驗，還要分析抗原能否被免疫系統所識別，最終的結果差別會很大。
這也使以新抗原為基礎的個性化癌症疫苗需要更多研製時間與投入成本，難以投入到大規模的生產中去。想要製備一劑合適的疫苗，至少需要3～6個月的時間，以及數十萬的開銷。
2010年，第一個治療性癌症疫苗Provenge（sipuleucel-T）獲得美國FDA批准，用來治療難治性前列腺癌。但由於其價格昂貴，一個療程需要約10萬美金。加上療效有限，對比安慰劑只能延長4個月的預后[8]，最終也並未獲得市場的青睞。
——發展迅速，10年內可用於臨床——
——但仍局限於個性化療法——
近年來，由於mRNA疫苗的廣泛應用，使得mRNA在生產策略、遞送系統、抗腫瘤免疫策略等多方面取得進展，也加速了mRNA治療的臨床應用[9]。
2021年9月，波士頓諮詢公司發表的一篇研究預測，到2035年，mRNA藥物將會達到230億美元市場規模，mRNA腫瘤治療性疫苗將分席超30%[10]。在這樣的環境下，做出「癌症疫苗2030年問世」的預測也並不算大膽。
「實際上的發展速度可能會更快些。除了有投資、或者說研究風向的影響；另一方面，經驗的積累也會加速這個進程。」魏濱認為，癌症疫苗已有十幾年的發展，相關技術也趨於成熟。「我們目前看到的『進展』，其實大部分是早期臨床試驗的結果顯現。」
「但目前癌症疫苗的臨床試驗，主要還是針對晚期癌症患者改善預后的情況。根據癌症疫苗的作用機制，越早應用，可能療效越好。但想要得到早期的應用效果，還需要大量臨床試驗的投入。」
而張洪濤則認為，在實際應用中，癌症疫苗可能會受到更多因素的限制。「癌症疫苗並非一種普適的治療方法。每個患者體內的癌細胞發生的突變都不完全相同，實際應用中需要針對患者個體的癌細胞提取抗原信息，更多還是一種個性化的療法。」
「用平常的發展眼光看待就好。我們更應該去持續關注、研究新的癌症治療方法。」在張洪濤看來，十幾年的研究積澱下，癌症疫苗的相關技術肯定會越來越成熟。但這並不代表它能夠取代其他的癌症治療手段，也不必過分誇大癌症疫苗的治療效果。
「畢竟，儘管我們看上去已經有了相當多的治療方法。但對於癌症這個難題來說，這些解法還是太少太少。」
致謝：本文由前美國賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授張洪濤、第二軍醫大學免疫研究所腫瘤免疫學博士虞淦軍專業審核。
備用備查文章的參考文獻：
[1]
[2]PersonalizedRNAmutanomemobilizepoly-specifictherapeuticimmunityagainstcancer.Nature.2017Jul5.doi:10.1038/nature23003.
[3]AnimmunogenicpersonalneoantigenforpatientswithNature.2017Jul5.doi:10.1038/nature22991.
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]SmallEJ，SchellhammerPF，HiganoCS，RedfernCH，NemunaitisJJ，ValoneFH，VerjeeSS，JonesLA，HershbergRM.-controlledphaseIIItrialofimmunologictherapywithsipuleucel-T(APC8015)inpatientswithmetastatic，asymptomatichormonerefractoryprostatecancer.JClin2006Jul1;24(19):3089-94.doi:10.1200/PMID:16809734.
[9]DengZ，TianY，SongJ，AnG，YangP.mRNA:TheDawnofaNewEraofCancerImmunotherapy.FrontImmunol.2022Jun2;13:887125.doi:10.3389/fimmu.2022.887125.PMID:35720301;PMCID:PMC9201022.
[10]doi：
文章中預測：如果發展迅速，10年內可用於臨床，但仍局限於個性化療法。發展迅速需要10年的時間才可以用於臨床，我的愛人能夠熬到那一天嗎？
全文最後：“畢竟，儘管我們看上去已經有了相當多的治療方法。但對於癌症這個難題來說，這些解法還是太少太少。”
其實，看完報道，我還是像泄了氣的皮球：一個是預測10年才能用於臨床；一個是提取個人化的抗原時間也很長；還有一個就是看上去治療的辦法很多，但解法還是很少。驚喜之後的失望，治療的前景還是很渺茫。
我會不會希望越大，失望越大？！專業留存，以便查詢。
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12月1日突然發現同樣的“癌症疫苗”的重磅文章：
重磅！哈佛大學頂尖科學家設計出「通用型癌症疫苗」，可全面殺傷癌細胞
文/ZH海上柳葉刀2022-05-2723:30發表於上海
全文如下，以便查詢：
抗癌疫苗迎來爆發的突破口。
癌症是人類最可怕的殺手，也是全球主要的公共衛生問題。
迄今為止，科學家和醫務工作者想盡一切辦法，包括化學療法、放射療法和手術，一直在和癌症搏鬥；醫學研究人員也一直在探索與癌症作鬥爭的疫苗，譬如大家所熟知的HPV疫苗，可以大大降低宮頸癌和其他相關類型癌症的風險。
但是，目前最多的治療性癌症疫苗主要以腫瘤細胞因特異性突變產生的多肽抗原為主，此類疫苗通過主要組織相容性複合體（MHC）分子激活T細胞。由於不同癌症患者的腫瘤突變存在較大的異質性，因此此類疫苗需要進行個性化定製，成本高昂。此外，腫瘤還可通過干擾抗原呈遞、表達免疫抑制分子等機制逃脫疫苗激活的T細胞殺傷作用，這也限制了此類疫苗的大範圍使用。
本周三（25日），美國哈佛大學KaiW.Wucherpfennig實驗室團隊在國際頂刊“Nature“上發表了一篇題為“AtargetingresistanttumoursbydualTcellplusNKcellattack“的研究論文，KaiW.Wucherpfennig教授團隊開發了一種全新的通用型抗癌疫苗，有望一舉解決上述難題。
簡單來說，這種疫苗（MICB-vax）針對的是癌細胞表面的MICA和MICB（MICA/B，該蛋白在許多類型的人類腫瘤細胞中因DNA損傷而上調，但在正常細胞中表達水平很低或無法檢測到）應激蛋白，疫苗誘導的抗體抑制了腫瘤細胞對MICA和MICB進行分割，減少它們激活免疫細胞的可能性，從而逃避免疫攻擊。
此處要多解釋幾句：一般情況下，癌症免疫療法是通過刺激T細胞活化，使其能夠更有效的來對抗癌症的。與此同時，更多的自然殺傷細胞(NK)也在這一療法中扮演着舉重若輕的角色。但NK細胞通常會被腫瘤細胞玩弄於股掌之間，原本NK細胞能夠通過識別腫瘤細胞表面表達的應激蛋白對其進行攻擊，但腫瘤細胞會通過蛋白脫落而躲避被免疫系統的監視。換句話說，免疫系統難以識別腫瘤的其中一個原因，就是腫瘤細胞更傾向於剝離宿主機體免疫系統能夠識別的其表面的特殊蛋白。
2018年3月30日，KaiW.Wucherpfennig實驗室團隊在《Science》上發表了題為“Antibody-MediatedofMICAandMICBSheddingPromotesNKCell–DrivenTumorImmunity”的論文，從該項研究中，我們了解到許多人癌細胞都會表達應激蛋白MICA和MICB，免疫系統(尤其是自然殺傷細胞NK)通過它們來識別並消滅癌細胞。但實際情況是，作為一種反抗的方式，癌細胞會產生切下這些錨定蛋白的酶，讓這些蛋白從其表面脫落，進而躲避免疫系統的識別。
在上述研究的基礎上，KaiW.Wucherpfennig實驗室團隊此番設計出MICB-vax疫苗可以通過增加腫瘤細胞表面蛋白質的密度來破壞這種切割過程，研究人員稱之為“激發保護性免疫”。
由於表達MICA/B是腫瘤細胞的普遍特點，因此針對這個靶點的疫苗具有廣譜性，無需給每個患者定製個性化疫苗。
不得不說，這或許是抗癌疫苗迎來爆發的突破口。
截至目前，科研人員已經在MICB轉基因小鼠中進行了疫苗接種實驗，類似於人類癌細胞。研究顯示，接種疫苗的小鼠抑制MICB脫落至無法檢測的水平，並顯著增加黑色素瘤細胞MICB的細胞表面蛋白密度，該疫苗在控制表達MICB或MICA的黑色素瘤細胞和淋巴瘤細胞方面顯示出顯著功效。
為了評估疫苗誘導的免疫記憶，在初始免疫4個月後，用黑色素瘤再次攻擊小鼠，發現小鼠完全受到保護。
此外，研究人員還測試了預防腫瘤的轉移性和複發性，通過在手術切除原發性腫瘤后對小鼠進行免疫，研究使用了兩種自發轉移模型，黑色素瘤模型和三陰性乳腺癌模型。
研究顯示，疫苗大大減少了手術后1個多月在兩種模型中檢測到的肺轉移的數量，肺切片的組織學分析進一步表明，與對照組相比，疫苗導致轉移數量和大小顯著減少。
同樣，研究人員還在非人類靈長類動物恆河猴中測試了疫苗安全性和免疫原性。研究顯示，所有四隻恆河猴在免疫后都產生了抗MICA和抗MICB抗體，並且隨着隨後的加強免疫，滴度增加了100-1000倍，免疫后沒有發現臨床副作用，為疫苗的安全性提供了初步證據。
哈佛大學癌症中心的KaiW.Wucherpfennig教授長期從事腫瘤免疫治療研究，聚焦T細胞在癌症免疫治療中的核心作用，近年來在Science和Nature上連續發表一系列高質量研究論文，是一位非常高產的頂尖科學家。
再次留存備查，祈禱癌症疫苗早早面世！