七百五十九.盲點

【明天中午】

獲得性免疫細胞的浸潤已被確認為結直腸癌預后的預測因子。着眼於適應性免疫反應，galon和他的同事開發了免疫核心，這是一種比目前的分期系統tnm更能提供更好信息的預后工具。為了了解t細胞在crclm不同類型腫瘤病變中的浸潤情況，等人進行了首批研究之一。對32例crclm患者的免疫細胞浸潤情況進行了調查。cd3、cd8和顆粒酶b免疫組織化學染色顯示免疫細胞異質性浸潤，這取決於坏死、出血、粘液和纖維化室的存在。儘管作者確定了t細胞浸潤與化療反應的相關性，但他們並沒有根據hgp對病變進行分層。作為後續研究，brunner等人進行了研究。探討201例crclm患者無包膜和包膜病變的免疫細胞密度。他們觀察到包膜腫瘤(即血管新生促結締組織病變)侵襲邊緣周圍間質中cd4、cd45ro和cd8陽性t細胞水平高於非包膜腫瘤(增選替代病變。scherer小組發表的一項研究確定了crclm患者中血管源性促結締組織增生性腫瘤與“炎症”(即免疫原性)表型之間的相關性。免疫表型基於cd8免疫染色組織切片中細胞毒性t淋巴細胞的分佈模式。結果表明，血管增生的促結締組織增生性病變中cd8陽性免疫細胞水平較高，分佈於病變周圍和病灶內。相反，cd8在血管增生性病變中均為陰性。霍普佩納等人最近的一項研究。觀察到促結締組織增生性crclm病變與高水平的cd8陽性t細胞相關。相反，促結締組織增生性病變中cd4+t細胞較低。這些結果表明，促結締組織增生性病變是免疫原性的，而血管增生性病變是免疫抑制的。綜上所述，這些數據表明血管生成的crclm有很強的適應性免疫反應，t細胞浸潤的程度與對當前治療方案的陽性反應相關。

crclm研究了中性粒細胞在crclm中的作用，crclm患者肝門周圍區域的中性粒細胞計數明顯低於健康供者。然而，血管生成和增生性crclm病變之間沒有區別。最近，我們研究了crclm病變中中性粒細胞浸潤與血管共選的相關性。我們觀察到，與血管新生促結締組織增生性病變相比，結締組織增生性病變的中性粒細胞浸潤水平更高。中性粒細胞主要集中在腫瘤周圍間質和腫瘤-肝臟界面。此外，我們觀察到血管增生性病變中的中性粒細胞表達高水平的賴氨酰氧化酶樣4(loxl4)。雖然loxl4在血管選擇中的作用還沒有被解決，li等人。提示肝細胞癌中loxl4的過表達增強了細胞的侵襲和轉移。總體而言，中性粒細胞在血管增選中的作用值得進一步研究。

腫瘤相關巨噬細胞(tam)是調節血管生成和腫瘤進展的重要因素。tams的功能由腫瘤微環境的細胞因子/趨化因子成分決定。

巨噬細胞要麼處於m1狀態，即促炎症和抗腫瘤，要麼處於m2狀態，即抗炎、免疫抑制、促血管生成和促腫瘤。m2極化的巨噬細胞可通過表達多種促血管生成蛋白，如tie2、nrp1和vegf誘導腫瘤血管化。

已經證明，表達tie2和nrp1的卵黃囊來源的巨噬細胞在腦血管形成時構成組織巨噬細胞的主要群體，並且它們與內皮末端細胞相互作用，在依賴vegf的末端細胞發育和萌芽誘導的下游誘導血管吻合。此外，tams還表達其他促血管生成因子，包括膠原酶和纖溶酶原激活劑，它們通過各種機制促進血管生成，如降解周圍血管的基底膜和作為內皮細胞的趨化因子。

巨噬細胞在非血管生成腫瘤中的作用尚不清楚。griveau等人。已發現巨噬細胞標誌物cd74、f13a1、fth1、ifitm2、ifitm3、npc2和轉化生長因子β1在血管增生性膠質瘤(寡聚體2-)中的表達低於血管生成(寡聚體2+)膠質瘤。這些結果表明巨噬細胞在血管生成的膠質瘤中比血管增生性膠質瘤中有明顯的浸潤。然而，多形性膠質母細胞瘤中的腫瘤相關巨噬細胞似乎在腫瘤血管化中具有不同的作用，這通過環氧合酶-2的激活促進了非血管生成血管生成擬態腫瘤的發展。綜上所述，這些發現表明免疫表型對腫瘤血管化有很大的貢獻。因此，現在是時候填補我們對免疫表型對增生性crclm腫瘤的貢獻的理解的空白了。

?文章小結?

腫瘤內的血液流動在空間和時間上都是不同的，不同於非腫瘤組織中的血管，後者非常有組織和有效。目前的證據支持癌症有能力改變其微環境中有利於血管生成、血管共選或混合病變的成分，以響應外部環境條件和壓力，如氧氣、酸(ph)、生長因子和治療干預。這些適應性策略可能源於腫瘤微環境中任何一個或幾個成分的變化。

我們提出了一個四個流體階段的工作模型，用於血管共選擇，共同作用於肝臟的不同細胞成分。這些階段是動態的，因此癌細胞可以選擇形成新的血管，或者當條件不佳時，增持現有的血管。是什麼推動了“決定”以血管增選或血管生成的方式發展，還需要進一步的調查。在這篇綜述中，我們介紹了關於血管共選的有限信息，並發現了潛在的新的研究靶點和途徑，以不僅了解增選的機制，而且幫助確定關鍵的靶向調節因子來治療患者。

未來的工作需要集中在支持血管增選的分子機制上，這樣才能開發出同時抑制血管生成和血管增選的策略，因為似乎阻斷其中一種可能會導致癌症通過操縱微環境來支持另一種形式的血管形成而逃避治療效果。

過敏性鼻炎太難受了，老是出現鼻塞鼻癢的情況，對氣味特別敏感，還經常打噴嚏。有時早上一起床就流清水涕，晚上鼻塞嚴重還影響睡眠。打工人平日已經如此辛苦，卻還要忍受鼻炎帶來的煩惱，十分影響自己的生活質量。

其實，過敏不是一個單獨的疾病，而是一個不斷變化和進展的過程，很多疾病的發生都和它有關。

在這裏我們就要提出一個“過敏進程”的概念，過敏進程（allergicmarch）是過敏徵象的自然發生髮展過程，又稱為特應性進程（;march），是指從一種過敏狀態進展為另一種的趨勢1。

伴隨著兒童年齡的增長，過敏性疾病的表現也會發生階段性的變化。目前發現各類過敏性疾病的出現呈現了從兒童濕疹、食物過敏逐漸向過敏性鼻炎、過敏性哮喘發展的過程2。

過敏是嬰幼兒相當常見的疾病，嬰兒或兒童早期出現的某種過敏癥狀常預示未來可能會出現其他過敏性疾病3。

一項澳大利亞的研究顯示，與無食物過敏史的幼兒相比，存在食物過敏史的幼兒發生哮喘及過敏性鼻炎的風險明顯增加4。只要他的身體裏有這個“過敏種子”，處於一定的條件，或者受到外界的刺激，就可能會發芽，出現相應的過敏癥狀。

食物過敏通常是過敏進程的第一步，對於過敏進程第一步的診斷是否及時，治療是否得當都可能直接影響孩子的未來。

你自己深受過敏性鼻炎、哮喘或其他過敏性疾病的罪，難道還要讓孩子再受一遍嗎？正確認識嬰幼兒早期食物過敏性疾病，早診斷早治療才能幫助減少寶寶生長過程中出現其他過敏性疾病的概率！

什麼是牛奶蛋白過敏？

嬰幼兒最常見的食物過敏是牛奶蛋白過敏（cow’smilkproteinallergy，cmpa），它影響了我國約0.83%-3.5%兩歲以下的兒童5。

cmpa是由牛奶蛋白引起的異常或過強的免疫反應，可由ige介導、非ige介導或兩者混合介導6。cmpa的癥狀和許多其他嬰幼兒疾病癥狀十分相似，主要為消化道、呼吸道、皮膚和全身癥狀（如下圖）。

牛奶蛋白過敏癥狀7

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如果不儘早對牛奶蛋白過敏患兒進行治療，在其發病過程中，可能對多個器官、系統造成損傷，並影響患兒的生長發育。當然，雖然cmpa聽起來後果嚴重，但其實選對了方法，治療起來並不困難！最重要的是需要對患兒進行飲食干預。

牛奶蛋白過敏應該怎麼進行飲食干預？

cmpa飲食干預的主要方法與治療其他過敏症相似，就是迴避過敏原——牛奶蛋白，但需要注意的是，母乳餵養和配方奶餵養的cmpa患兒有着不同的飲食管理方法8。

母乳餵養兒：

接受母乳餵養的cmpa患兒應繼續母乳餵養，但母親至少2周的食譜中不能含有任何牛奶或奶製品，部分過敏性結腸炎兒童母親需要保持4周。

如果母親迴避牛奶或奶製品后，患兒情況明顯好轉，母親食譜中便可逐漸加入牛奶，如果沒有再次出現過敏癥狀便可恢復正常飲食，如果再次出現過敏癥狀，母親整個哺乳期都應該迴避牛奶和奶製品，並在斷掉母乳后使用深度水解配方（ehf）或氨基酸配方（aaf）餵養。另外，如果患兒情況嚴重，母親不攝入牛奶蛋白后癥狀仍未緩解，則需考慮直接使用ehf或aaf餵養。

配方奶餵養兒：

1）2歲以下患兒：應完全避免食用含有牛奶蛋白的食物和配方奶，改用低過敏原性配方，如ehf或aaf餵養。

2）2歲以上患兒：由於此時患兒可以攝入固體食物，食物來源豐富，可以滿足生長需要，因此只需避免食用牛奶及奶製品。

不同水解程度的配方有什麼區別？

水解配方根據將牛奶蛋白水解程度的不同，由淺到深排列，分為：部分水解配方、深度水解配方、氨基酸配方。由於水解程度的不同，它們也有不同的特點。

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部分水解配方（phf）

phf僅對牛奶蛋白進行了部分水解，處理后的蛋白分子仍較大，因此具有一定的致敏性，僅能用作牛奶蛋白過敏高風險患兒的預防配方。

深度水解蛋白配方（ehf）

ehf中牛奶蛋白被水解成更小的肽段以及一部分氨基酸，從而更大程度上減弱了牛奶蛋白的過敏原性9，也更容易消化10。由於致敏性大大降低，超過90%的患兒都可耐受ehf8。因此，對於輕中度牛奶蛋白過敏患兒首選ehf作為治療配方。

氨基酸配方（aaf）

aaf也稱為無敏配方，奶粉中的蛋白質全部由遊離氨基酸代替，因此不具有過敏原性，無需消化酶進行消化11。但價格比ehf高，且因口味較差12，患兒使用aaf容易出現不接受的問題。因此，對於重度牛奶蛋白過敏患兒才首選aaf作為治療配方。

過敏程度不同，營養因需定製

使用配方奶治療講究一個“對症下藥”！

2017年《imap牛奶過敏指南》13中通過過敏癥狀對cmpa程度作出了詳細的分類，並將牛奶蛋白過敏分為輕中度和重度兩個等級：

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對患兒情況進行分級后，應針對性的選擇治療方案。

基於ehf耐受良好、易吸收、滲透壓低、幫助誘導免疫耐受、易於轉奶、不影響患兒生長發育等諸多優點，國內外多個指南共識8，13，14，15均推薦輕中度患兒首選ehf。對於重度cmpa或ehf不耐受的患兒則推薦選用aaf治療。

cmpa是個癥狀看起來恐怖，治起來並不麻煩的常見病，而且隨着孩子的成長，腸道屏障逐漸成熟，85%-90%的患兒都能在三歲內達到免疫耐受16。雖然不用過多擔心，但早期的飲食干預還是十分必要的，可以避免患兒癥狀加重，讓患兒儘快擺脫過敏癥狀、建立免疫耐受，早日實現“牛奶自由”！

據《北京商報》12月6日報道，同仁堂下發調價通知，將安宮牛黃丸（3克*丸/盒）的銷售價格從780元提至860元，漲幅約為10%，該價格從12月1日開始執行。

據公開資料顯示，在2012年和2019年，同仁堂安宮牛黃丸曾經兩次提價，分別漲幅為60%和40%，經過這三輪調價，安宮牛黃丸的價格從350元一路到了現在的860元

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