口服避孕藥的作用途徑（下）

神奇的雌激素

現代避孕史是從雌激素開始的。激素Hormone這個詞兒來自希臘字horman，意為：刺激、鼓勵、使……興奮。直到20世紀20年代，第一種激素才被真正分離出來。德國生物化學家AdolphButenan和他的同事們研究男性和女性的性激素的特性，1929年他分離了雌激素—第一種女性性激素，10年後他因此獲得諾貝爾化學獎(因為納粹德國的禁止他被迫沒有接受頒獎)。

而在這之前，人類對於激素的認識僅來自於睾丸，並且相信激素是一種由某種身體組織分泌的物質。但是在幾十年的時間裏，科學家們就發現了，激素並不是限於某個組織，而是像神經傳導素那樣工作，不僅僅是在身體裏竄來竄去促使大腦細胞互相交流，甚至能夠改變大腦細胞的結構和安排，使它們更興奮，是的，是使腦袋、而不是某一個器官興奮。激素的核心結構有的是油脂構成，有的由肉構成，都具備在體內通暢運行的特點。激素不僅在人體內存在，植物也有豐富的激素，比如黃豆和馬鈴薯都有充足的類固醇激素，現代醫學鼓勵年老的婦女靠這些含有雌激素的植物來對抗更年期綜合症、骨質疏鬆症等等疾病。第一章我們就提到過，巨型茴香作為一種昂貴但有效的避孕方法，令古代的人們趨之若鶩，以至於到了公元前3世紀末，這種植物已經滅絕。而動物們的激素方式似乎更加簡單直白。墨西哥甲蟲被譽為“行走的避孕藥丸”，科學家們推測它們能生成雌激素和黃體激素，用這種方法對付它們的天敵：吃了我，就絕種吧！

我們有3種有支配力的雌激素：雌素酮、雌二醇和雌三醇。它們是按照每種激素上氫原子和氧原子的配對數目來命名的。

雌素酮當初被發現，就是因為科學家發現孕婦的尿液中含有的成分能讓小老鼠的子宮內膜變厚，其實最能產生這種效果的是雌二醇。雌二醇是卵巢的產物，從卵泡細胞中出來，經過那些在破裂卵泡上形成的黃色突起物質：黃體。

雌三醇主要生成於胎盤，少部分生成於肝臟。它是重要的“孕激素”。身體的很多部分都能生產雌激素，比如肌肉。所以當年紀大了，患有骨質疏鬆症的婦女也可以通過補充雌激素來緩解癥狀。卵巢在絕經期中會停止排出雌二醇，所以肌肉強健的女性會少受一點兒更年期綜合症折磨。

因此，雌激素是身體普遍需要、也普遍製造的一種信息傳導因素，大腦、骨頭、血管都需要消耗雌激素，雌激素被排出后，大約半小時到一小時內就被完全消耗，以便再循環或者被排出。無論雌激素曾經在青春期怎樣使我們的性特徵明顯，似乎它理所應當是負責性感和生殖的激素種類，真實情況是：我們的身體任何一方面、任何一個時期都需要雌激素。

那麼用於避孕的激素是哪些呢？

今天的避孕藥大都是複合型—同時含有黃體酮和相關的雌激素—通過對大腦中的垂體腺產生作用，發出人體已經懷孕的信息，從而抑制另外兩種激素—促卵泡激素和促黃體生成激素—的分泌。這兩種激素會促進排卵，使子宮為受精卵着床做好準備。還有所謂的“微型避孕藥”只含有黃體酮，它使精子無法穿透子宮內膜。

趣味知識

無處不在的雌激素需要一種芳香酶，這種神奇的酶能將一種已經存在的激素轉變成雌激素。有科學家認為，芳香酶可能將雄激素轉變成雌激素，甚至女性的性器官也會產生雄激素，因此芳香酶的存在就顯得神乎其神了。我們有芳香酶，所以才有源源不斷的雌激素。

雌激素還需要蛋白質受體，它們在血液中、在肌肉中，一旦發現雌激素，就立刻攫取它。所以，雌激素即使是很微量的，也能導致顯著的生理，乃至心理變化。所以，雌激素可謂千變萬化，在妊娠、生產等過程中的表現更是自然造物的神奇顯示，關於它的研究至今仍在繼續，或者說，只開發了雌激素秘密的一小部分。在肝臟中，雌激素與其受體結合，會刺激血凝素的合成，導致血液變稠。所以避孕藥一直都被認為會引發血栓等心血管疾病。第三代避孕藥就是瞄準了雌激素的含量，以降低這種危險性。

作用原理之本質—“欺騙身體”

利用人造激素“欺騙”身體機構，這就是雌激素用於避孕的方式。人造合成激素和婦女體內天然存在的雌激素和孕激素相類似，所以造成雌激素環境的必然變化。

含雌激素和孕激素的避孕藥的避孕原理主要在於以下4個方面，即抑制卵巢排卵、改變宮頸黏液的性質、改變子宮內膜的形態和影響輸卵管的蠕動。

抑制卵巢排卵

正常情況下：婦女在性成熟后，每個月從卵巢排出卵子，是在丘腦下部、腦垂體和卵巢三者的相互作用控制下進行的。丘腦下部分泌促性腺激素—包括促卵泡素和促黃體生成素。在後兩種激素的協同作用下，卵巢里的卵泡發育成熟、排出卵子，並且分泌雌激素和孕激素。而卵巢產生的性激素又可反過來作用於丘腦下部及腦垂體，影響它們的激素分泌功能。

服用口服避孕藥之後：當女性激素增多時，就會通過丘腦下部抑制或減少腦垂體分泌促性腺激素。促性腺激素被抑制或減少，卵巢里的卵泡就不會發育成熟和排卵。所以，當用避孕藥后，額外的性激素進入體內，抑制了丘腦下部釋放激素的分泌，因之腦垂體分泌的促性腺激素也受抑制，就抑制了卵泡的發育成熟和排卵，這樣就起到了避孕作用。

改變了子宮內膜的形態

正常情況下：子宮內膜在月經周期中受雌激素和孕激素的影響，周期性地改變形態。雌激素使子宮內膜的腺體增殖，而孕激素的作用是使已經增殖的腺體分泌，整個內膜層增厚並富有營養。但當排出的卵子沒有受精，卵巢上的黃體萎縮，它所分泌的雌激素和孕激素迅速減少，子宮內膜失去了雌激素和孕激素的支持而脫落，形成月經排出。

服用口服避孕藥之後：服用避孕藥，抑制卵巢的排卵和分泌雌、孕激素，這樣雖然避孕藥供應的雌、孕激素也能作用於子宮內膜，但是它不像自然月經周期中有規律性的激素分泌，所以子宮內膜不能像自然月經周期那樣增殖、分泌。服藥時子宮內膜較薄、腺體少，分泌也不好，這種發育不良的子宮內膜無法接受受精卵着床。當避孕藥停服時，同樣由於雌、孕激素的下降引起子宮內膜的脫落和來月經。但由於內膜薄，月經量比不服藥時要少。所以，服用避孕藥是很有規律的，在服藥期月經也是十分規律的，每月一次。能有效地控制月經量—這已經是非常顯著的避孕藥的優點了，月經周期有規律性，來經量減少，並能減少諸如腹部發脹、**疼痛等經前綜合症。

改變宮頸黏液的性質

正常情況下：子宮頸的腺體在女性激素的影響下產生黏液，它和**壁的細胞混在一起，成為白帶。宮頸的黏液隨月經周期而變化，在月經剛完時，體內雌激素還少，宮頸黏液的量也比較少。當接近排卵期時，體內的雌激素達到高峰，產生較多的黏液，稀薄而透明，這種黏液有利於精子的通過和保護精子的活力。排卵后，卵巢分泌孕激素，在孕激素的影響下，宮頸分泌的黏液變得黏稠而不透明，呈乳白色，這樣的宮頸黏液不利於精子穿過。

服用口服避孕藥之後：使用避孕藥，宮頸腺體受藥物中孕激素的影響，也變為黏稠，不利於精子通過從而起到避孕作用。

改變輸卵管的正常蠕動

正常情況下：輸卵管的蠕動受性激素的影響而有周期性變化，以利於精子、卵子和受精卵的運行。

服用口服避孕藥之後：避孕藥中的雌激素可以加速輸卵管的運動，孕激素對輸卵管上皮的纖毛及分泌細胞有影響，使卵子和精子的運行有所改變，使受精卵在輸卵管中的運行加快，當受精卵到達宮腔時，子宮內膜的發育尚未成熟，不利於受精卵着床，因而起到了避孕作用。

口服避孕藥40年來的發展歷程

多年以來，口服避孕藥的成分不斷地發生變化，其目的就是發展成為最佳口服避孕藥，即向使用者提供所有益處，同時使副作用降到最低。

這種發展以量變和質變為特徵：

1.雌激素劑量的減少。

2.孕激素種類的不斷更新。尋找更接近人體的自然的孕激素，如Yasmin正是模仿人類天然孕激素製成的。並且，也不斷尋找具有避孕之外的益處。

3.發展具有選擇性的新型孕激素。

專業知識：什麼是孕激素的“選擇性”？

孕激素因為結構同雄性激素有相似之處(“長得像”)，所以就會表現出一些雄性激素的作用，如引起痤瘡等不為女性所歡迎的作用。而選擇性就是指孕激素的雄激素樣作用儘可能小，而孕激素樣作用儘可能同人體自身的孕酮相當。

1981年，第一個含新一代孕激素的口服避孕藥Mavelon(媽富隆)面世，媽富隆含有150微克的去氧孕烯和30微克的炔雌醇，受到了婦女們的極大歡迎，迄今已成為世界範圍內用量最大的口服避孕藥品牌之一。由於其非常高效的避孕效果和優良的周期控制，副作用發生率很低、對脂代謝無負面影響，且對雄激素性皮膚疾病有改善作用。

1988年，另一種含去氧孕烯(DSG)的超低劑量口服避孕藥問世，這種口服避孕藥Mercilon(美欣樂)的炔雌醇劑量僅有20微克/日。再次使雌激素劑量的減少成為可能。

最新含有去氧孕烯(DSG)的口服避孕藥是Gracial，它是一種雙相製劑(頭7天雌激素為主，后15天孕激素為主的製劑)，由於比其他含DSG口服避孕藥具有更多的雌激素作用，因此Gracial特別適合有周期調控或痤瘡問題的口服避孕藥使用者。

另一種新一代孕激素孕二烯酮(GSD)，20世紀70年代由德國先靈(Schering)公司開發出來，1987年以Gynera為名將這種孕激素藥物推向市場，同樣，惠氏(Wythe)公司也推出了這種孕激素藥物Minulet(敏定偶)。直到最近，新型口服避孕藥一直強調減少劑量，加強安全性。而事實上目前使用的含新一代孕激素的口服避孕藥都很安全有效。因此，應該將避孕藥發展的焦點放在對製劑的“微調”上，以適合一些婦女的個別需要。也就是說，對於不同個體，雌激素和孕激素的絕對劑量、具體複合種類和不同配比都能造成不同的副反應，有了更多選擇，女性才能擁有更多自由和安全。

專業知識：什麼是新一代口服避孕藥?

雌激素劑量減少

這是口服避孕藥的第一個改進之處。為了將口服避孕藥對心血管的危險性降到最低，增加其耐受性，其中的雌激素成分從最早的每片150微克逐漸降至50微克或更低劑量。與含更高雌激素劑量的口服避孕藥相比，只含有30微克炔雌醇所引起的循環系統副作用要減少很多。

儘管雌激素的減少明顯降低了循環系統副作用，但同時也帶來了顯著的脂代謝問題。早期口服避孕藥中的孕激素具有相對較高的雄激素活性，對脂代謝有一些潛在的不利影響，如降低HDL-膽固醇(高密度脂蛋白-膽固醇)，增加LDL-膽固醇(低密度脂蛋白-膽固醇)水平。不過由於這時期的口服避孕藥中的雌激素含量較高，能增加HDL-膽固醇，降低LDL-膽固醇水平，應足以抵消甚至逆轉孕激素的副作用。但是當雌激素的劑量降低到30微克時，它對血脂的有益作用就不足以抵消孕激素的副作用了。所以，早期的低劑量口服避孕藥會伴有脂代謝的副作用。

孕激素劑量的減少

在口服避孕藥中雌激素劑量減少的同時，具有更高選擇性的孕激素也被開發出來，這使得孕激素劑量減少成為可能。這一點尤其重要，因為一些發現顯示了孕激素的劑量與動脈疾病的發生頻率之間有一定的聯繫。

但是，即使劑量降低，早期的孕激素仍然具有相當高的雄激素活性，會引起諸如痤瘡這樣的副作用。而且，和30微克的炔諾酮組成複合片劑時，它們仍對脂代謝有負面影響。三相口服避孕藥的出現使每一個周期所含孕激素的量更低，代表了另一種減少孕激素含量的方法，它減少了孕激素對脂代謝的不利影響。

更高選擇性的孕激素

上面這些問題使得研究者們將目標集中在發展新的、具有選擇性的化合物的方向上。

歐加農公司發展的去氧孕烯(DSG)，是用於口服避孕藥的第一個具有高選擇性的孕激素。去氧孕烯的活性代謝物依託孕烯同孕激素受體有很強的親和力，而幾乎沒有雄激素活性。它是一個強效排卵抑製劑，並且和所有的孕激素一樣，阻止精子穿越宮頸黏液。